Saint-Maurice war zunächst der keltische Ort Acauno, der wegen seiner strategischen Lage am Eingang zum oberen Rhônetal die Aufmerksamkeit der Römer auf sich zog. Nach der Eroberung richteten sie dort einen Militärposten und eine Zollstation ein, um Abgaben von den Händlern zwischen Italien und Gallien zu erheben, denn der Ort lag an einer der grossen Handelsstrassen, die über den Mont-Joux-Pass von Italien nach Germanien und Gallien führte.

Zahlreiche römische Legionen waren hier stationiert, von denen die sog. Thebäische Legion besonders bekannt wurde. Mauritius, der Hauptmann einer Abteilung dieser Legion, erlitt dort angeblich mit allen seinen Soldaten gegen Ende des 3. Jahrhunderts den Märtyrertod. Die Überreste von Mauritius und seinen Gefährten wurden von Bischof Theodor (auch: Theodul), dem ersten Bischof des Wallis, in ein Heiligtum an der Basis des Felsens beim heutigen Ort Saint-Maurice überführt.

Im Jahr 515 beauftragte König Sigismund von Burgund Mönche, hier ein Kloster zu errichten. Dieses Datum gilt als Gründung der Abtei Saint-Maurice, die damit als eine der ältesten Abteien der Schweiz anzusehen ist.

Von Anfang an war die Abtei ein grosser Anziehungspunkt für Pilger aus Germanien, Gallien und Italien. Die merowingischen und karolingischen Könige zeigten grosses Interesse an diesem Ort, bildete er doch den Zugang zu den Alpenpässen nach Italien. Die Ausstrahlung der Abtei zog nicht nur viele Pilger, sondern auch ständige Bewohner an. Daher ist die Geschichte des Ortes aufs Engste mit der des Klosters verbunden. Gegen Ende des 4. Jahrhunderts hiess der Ort Agaune. Im 9. Jahrhundert fügte man den Namen von Mauritius hinzu und so nannten Ort und Abtei sich von da an Saint-Maurice d’Agaune.

Wenn die Stadt auch am Ruf der Abtei Anteil hatte, so war sie sich auch der durch ihre strategische Lage bedingten Gefährdungen bewusst. So gab es Plünderungen durch die Langobarden im Jahr 574 und durch die Sarazenen Mitte des 10. Jahrhunderts. Der Ort wurde auch Zeuge der Gründung des 2. Burgunderreiches: Rudolf I. wurde 888 in der Abtei gekrönt. Nach 1032 kam der Ort unter die Herrschaft der Grafen von Savoyen und erhielt im 13. Jahrhundert von ihnen Freiheitsbriefe. Seit Ende des 15. Jahrhunderts die Walliser das Chablais eroberten, ist St-Maurice Verwaltungssitz des Unterwallis.

1798 wurde die Unabhängigkeit des Wallis proklamiert: Die Repräsentanten des Ober- und Unterwallis vereinigten sich in Saint Maurice und beschlossen, die Republik Wallis auszurufen. Saint Maurice wurde Distrikt-Hauptort. Durch die Intervention des französischen Direktoriums (1795–1798) wurde das Wallis der von Frankreich geschaffenen Helvetischen Republik eingegliedert. Die Rebellion des Oberwallis gegen die neue Ordnung wurde gewaltsam durch französische Truppen gebrochen.

Während der Mediationszeit wurde das Wallis zunächst eine unabhängige Republik, dann ein Teil Frankreichs. Bis 1814 war Saint-Maurice eine Unterpräfektur des Départements Simplon. 1815 schloss sich das Wallis wieder der Schweizerischen Eidgenossenschaft an und Saint-Maurice wurde der Hauptort eines der 13 Distrikte des neuen Kantons Wallis.

Auch heute ist Saint-Maurice Sitz mehrerer religiöser Institutionen und von Bildungseinrichtungen. Der Ort ist bekannt durch die Mauritius-Verehrung, die Basilika und ihren Schatz, die Naturgrotten und das Schloss Saint-Maurice mit Museum.

Seit dem 1. Januar 2013 gehört auch die ehemals selbständige Gemeinde Mex zum Gebiet der Gemeinde Saint-Maurice.